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以前需要数年或十年以上治疗的乙型肝炎患者中，有更大比例现在只需六个月的治疗即可治愈。作者：凌军 如果不出意外，一种革命性的乙肝治疗方法将于今年登陆临床，彻底改写全球乙肝治疗格局。葛兰素史克 (GSK) 最近宣布，其在研乙型肝炎药物贝匹洛韦森 (bepilovirsen) 在临床试验中取得积极成果，并展现出具有临床意义的功能性治愈率。将于今年第一季度应用于全球营销。一旦慢性乙型肝炎实现功能性治愈，患者不再需要服用药物，他们患肝癌和肝硬化等严重疾病的风险也会降低到与普通人群相同的程度。这就是几十年来所寻求的“圣杯””如果这种药物最终被证明有效并被正式批准，不仅会改写医科大学南方医院感染科主任医师彭杰教授告诉南医网。根据如何打破乙肝“功能性治愈”的统计，全球大约有2.57亿慢性乙肝患者。肝癌引起的肝癌导致全球约39%的肝癌病例，导致数亿例乙型肝炎相关肝硬化，每年造成约110万人死亡，目前慢性乙型肝炎的抗病毒治疗主要以长期每日服用核苷类抗病毒药物为主，核苷类抗病毒药物可以抑制乙型肝炎病毒的DNA复制，从而减少乙型肝炎的发生。显着降低进展为肝硬化和肝癌等并发症的风险。 “经过几年到十几年的治疗，部分患者表面抗原下降到较低水平，形成‘优势人群’。此时临床会考虑重启干扰素联合治疗，进一步追求消除乙肝表面抗原。”彭杰说。这也是目前实现乙型肝炎功能性治愈的核心策略。不过，这个专业过程比较漫长，而且药物副作用的管理等问题也很严重，从长远来看，干扰素带来的副作用和治疗费用也会影响患者对治疗的依从性。 “通常情况下，长期服用核苷类药物的慢性乙型肝炎患者中，只有约1%至3%最终能达到功能性治愈。”核酸小药的出现是解决这一问题的关键，而贝匹洛韦生就是一种这方面的例子。 Bepirovirsen 是一种反义寡核苷酸（ASO）小分子核酸药物。利用“SWAT基因”等基因沉默效应，可以在病毒RNA水平上进行精准攻击，导致病毒蛋白无法合成，乙肝表面抗原等蛋白水平直线下降。图1.小分子核酸药物的大致作用机制。此前公布的贝匹洛韦森IIb期临床试验数据显示，仅治疗24周后，约9%~10%的慢性乙型肝炎患者实现功能性治愈，停药6个月后乙型肝炎表面抗原和病毒DNA仍检测不到。同时，患者开始治疗时病毒表面抗原的初始水平相对较低，进一步将功能性治愈率从16%提高到25%。此外，一项小型随访研究表明，七名功能性治愈的患者随访了超过九个月保持了100%的疗效并保持“不用药”。现在，葛兰素史克宣布其贝匹洛韦森 III 期试验再次达到其主要“临床治愈终点”。该试验纳入了来自 29 个国家的 1,800 多名患者，结果发现，与仅接受标准治疗的患者相比，接受贝匹洛韦森和标准治疗的患者功能治愈率显着更高。不过，葛兰素史克尚未透露具体的疗效数据。据该公司介绍，相关信息将在今年的会议上公布，并在学术期刊上正式发表。乙型肝炎治疗的新时代。事实上，这不仅仅是贝匹洛韦生的事。当前，全球正面临乙型肝炎临床治愈的现实困境，而小核酸分子药物疗法的出现已处于流行前夜。彭杰告诉《医学界》，传统核苷类药物之所以如此l 药物“治愈”乙肝的难点在于，它们虽然可以抑制病毒DNA的复制，但无法消除存在于肝细胞核内的ccDNA，而ccDNA是乙肝病毒现有的稳定DNA文库。正是这些仍然存在的乙型肝炎病毒DNA库不断产生含有乙型肝炎表面抗原的“病毒蛋白”。乙型肝炎表面抗原可引起“免疫麻痹”，即免疫系统“功能失调”，人体无法有效消除病毒，病毒在肝细胞内长时间复制。与核苷类药物不同，小核酸药物直接针对乙型肝炎病毒RNA进行精确攻击，其中包括信使RNA（mRNA），使病毒蛋白合成变得不可能。一般来说，小核酸药物可以阻断基因翻译过程，阻止多种蛋白质的产生。病毒，包括乙肝病毒面对抗原，即使乙型肝炎病毒 DNA 库仍然存在。更重要的是，当乙肝表面抗原的产生不断受阻时，人体的免疫系统也会“醒来”，进一步加大对病毒的破坏力度。 “就像向平静的湖面投进一块石头，小小的核酸药物引发的涟漪，成为乙肝治疗的强大推动力，这表明乙肝功能性治愈时代已经到来。”彭杰说。据不完全统计，全球已有数十家公司启动了治疗乙型肝炎的小分子核酸药物的研发，至少有12个在研产品已进入临床试验阶段。南方医院感染科主任侯金林教授及其团队也开展了相关临床研究。临床试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上2024年12月的研究表明，当siRNA小核酸药物sarnesiran与干扰素联合使用时，乙肝治愈率提高到23%，在“有利人群”中甚至达到47%。彭杰介绍，南方医院也是全球开展贝匹洛韦森Ⅲ期临床试验的多中心之一，是全球患者数量最多、质量最高的中心。 “确实，治疗时间延长了。”其效果如何、药物剂量和组合如何？需要更多的研究来确定是否有优化治疗策略的空间。然而，根据现有数据，较高比例的乙肝患者在过去可能需要一年甚至十几年的治疗，现在仅经过六个月的治疗就获得治愈。这是一个质的飞跃。彭杰说道。从疾病管理的角度来看，尽快开始治疗非常重要。彭杰表示，与基于小分子核酸的乙型肝炎疗法的出现，患者的性格和治疗依从性也可能显着改善。 “对于传统的核苷类抗病毒药物，患者和医生都不知道何时停止服用。很多人觉得治疗‘无望’，使用后失去信心。”彭杰表示，在以往的临床实践中，约有50%的患者在治疗六个月或一年后就放弃医嘱停止用药，这大大增加了发生肝硬化和肝癌等并发症的风险。此外，许多慢性乙型肝炎患者在首次确诊时病情已经很严重。许多患者还认为，乙型肝炎“无法治愈”，只要没有症状、肝功能正常就应该忽视它。当他生病回到医院时，他已经发展为晚期肝硬化，甚至肝癌。 “在彭杰看来，小核酸药物将会改变这一现状。”通过有限的治疗可以显着提高依从性。当医生告诉病人“六个月的治疗就够了”时，病人自然就产生了信心，开始听从医生的指示，配合治疗。 “但最重要的是，它也提醒了当前慢性乙型肝炎患者尽快就医并坚持治疗。”“虽然我们还缺乏足够的临床数据来明确小分子核酸药物的最佳组合、顺序和治疗策略，但所有证据都表明了这一点。底线是，患者在开始小分子核酸药物治疗时基线乙肝病毒表面抗原水平越低，最终实现功能性治愈的可能性就越大。”我们警告患者不要等待“看吧，但是要根据医生的指示，及时开始现有的核苷治疗，首先把乙肝病毒控制在尽可能低的水平。”未来随着新药的出现，我们会尽快更新，让我们更快更有效地实现乙肝的功能性治愈。来源：医界 校对者：才才 操作者：李莉 编辑：王航 *医界力求发布专业可靠的内容，但对内容的准确性不做任何承诺。如果您希望将这些信息作为聘用或决策的依据，请与相关方另行确认。
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